Forscher entwickeln orale Insulin-Nanopartikel, die eine Alternative zu Spritzen sein könnten

In einer präklinischen Studie fütterte das Team der NTU Singapur Ratten mit insulinhaltigen Nanopartikeln und stellte fest, dass das Insulin in ihrem Blut Minuten später anstieg.

Die Insulintherapie ist oft ein wichtiger Teil der Behandlung von Diabetes, einer Stoffwechselerkrankung, von der weltweit 422 Millionen Menschen betroffen sind. In Singapur wird erwartet, dass die Zahl der Diabetiker bis zum Jahr 2050 auf 1 Million - fast ein Fünftel der Bevölkerung - ansteigen wird.

Die orale Verabreichung von Insulin wäre für die Patienten einer Insulinspritze vorzuziehen, da sie weniger Schmerzen verursacht als eine Spritze und somit zu einer verbesserten Compliance der Patienten führen könnte. Doch die orale Dosierung bleibt eine Herausforderung. Da Insulin ein Protein ist, wird es im Magen-Darm-Trakt abgebaut, bevor es überhaupt in die Blutbahn gelangen kann, um den Blutzucker zu regulieren.

Um diese Herausforderung zu überwinden, hat das interdisziplinäre Team aus Wissenschaftlern der School of Materials Science and Engineering der NTU und der Lee Kong Chian School of Medicine (LKCMedicine) einen Nanopartikel entwickelt, der im Kern mit Insulin beladen ist und dann mit abwechselnden Schichten aus Insulin und Chitosan, einem natürlichen Zucker, beschichtet wird. Die Dosierung wird durch die Kontrolle der Anzahl der Schichten im Nanopartikel erreicht.

In Laborexperimenten mit Zellkulturen und Rattenmodellen hat das Team um NTU-Forschungsleiter Dr. Huang Yingying, Associate Professor Yusuf Ali und den ehemaligen NTU-Professor Subbu Venkatraman gezeigt, dass diese schichtweise beschichteten Nanopartikel stabil sind, wenn sie den Magen in den Dünndarm mit minimaler Insulinfreisetzung passieren, und in der Lage sind, durch die Darmwände in den Blutkreislauf zu gelangen.

Dr. Huang Yingying von der School of Materials Science and Engineering an der NTU, Co-Leitautor der Studie, sagte: "Bemühungen, orale Insulinprodukte zu entwickeln, waren bisher wenig erfolgreich, da diese Produkte entweder mit einem Sicherheitsrisiko behaftet sind oder eine häufige Dosierung erfordern, da das Medikament nur eine kleine Menge Insulin enthält. Die Tests unserer an der NTU entwickelten Insulin-Nanopartikel an Ratten zeigen, dass sie eine ausreichend große Menge an Insulin für den gewünschten therapeutischen Effekt tragen können und gleichzeitig klein genug sind, um durch die Darmwände in den Blutkreislauf zu gelangen. Dies deutet auf seine potenzielle Anwendung für die orale Insulinverabreichung beim Menschen hin. Wir glauben, dass das gleiche Konzept auch für andere Proteinmedikamente, die normalerweise gespritzt werden müssen, nützlich sein könnte."

Associate Professor Yusuf Ali von NTU LKCMedicine, der Co-Autor der Studie, sagte: "Insulin wird heute mit einer feinen Nadel mehrmals täglich unter die Haut gespritzt, abhängig von der Formulierung. Abgesehen von den Schmerzen und Unannehmlichkeiten bergen diese Spritzen auch das Risiko, dass die Patienten ihren niedrigen Blutzuckerspiegel nicht bemerken, was sich bei einem Diabetiker zu einem potenziell tödlichen Zustand entwickeln kann. LKCMedicine treibt die Entwicklung dieses Nanopartikels nun mit weiteren präklinischen Arbeiten voran, und wir sind zuversichtlich, dass unsere Arbeit eines Tages die schmerzhaften Insulininjektionen durch eine einfache und kleine Pille ersetzen könnte."

Die Ergebnisse wurden im November in der Fachzeitschrift Nanoscale veröffentlicht.

Ein vielschichtiger Ansatz zur oralen Insulinverabreichung

Insulin ist ein natürlich vorkommendes Hormon, das für die Regulierung des Blutzuckerspiegels entscheidend ist, insbesondere nach einer Mahlzeit.

Bei gesunden Menschen gelangt das in der Bauchspeicheldrüse produzierte Insulin in die Blutbahn und wird an die wichtigsten Stoffwechselorgane verteilt. Es weist die Leber, die Muskeln und die Fettzellen an, mehr Glukose aus dem Blutkreislauf aufzunehmen und für den späteren Gebrauch zu speichern.

Gleichzeitig regt Insulin die Leber an, die Neubildung von Glukose zu verringern, was insgesamt zu einer effektiven Senkung des Blutzuckerspiegels führt.

Im Gegensatz dazu produzieren Diabetiker nicht genügend Insulin, um den Bedarf des Körpers zu decken. In schweren Fällen muss Insulin über eine Nadel in das Unterhautfettgewebe gespritzt werden. Von dort gelangt es in den allgemeinen Blutkreislauf des Körpers, bevor es zur Leber wandert.

Das von der NTU entwickelte orale Insulin-Nanopartikel ahmt den Weg, über den natürliches Insulin von der Leber, einem wichtigen Organ zur Kontrolle des Blutzuckerspiegels, in den Blutkreislauf gelangt, genauer nach.

Jeder dieser Nanopartikel ist etwa 200 nm groß - mindestens 1.000 Mal kleiner als ein Pollenkorn. Das Insulin wird zunächst in das Liposom geladen, eine winzige Kugel im Kern des Nanopartikels. Das Liposom wird dann mit 11 abwechselnden Schichten aus Insulin und Chitosan mit drei verschiedenen Molekulargewichten beschichtet, ein Ansatz, der es ermöglicht, mehr Insulin zu laden.

Wenn das Insulin-Nanopartikel in die saure Umgebung des Magens eintritt, beginnen seine Schichten, sich gegenseitig abzustoßen, was zu einer langsamen Freisetzung von Insulin aus der äußersten Schicht führt und nach innen führt. Während es auf dem Weg durch den Magen-Darm-Trakt etwas Insulin verliert, hat das Nanopartikel genügend Beschichtungen, dass zu dem Zeitpunkt, an dem es durch die Darmwand und in den Blutkreislauf transportiert wird, das Insulin in den verbleibenden Schichten und im Liposomenkern noch intakt ist.

Proof-of-Concept-Studie

Um die Machbarkeit des Insulin-Nanopartikels für die orale Verabreichung zu untersuchen, führte das NTU-Team zunächst eine Reihe von Laborexperimenten durch, um die Stabilität des Nanopartikels, seine Fähigkeit, die Darmwand zu passieren, und die Wirksamkeit des Insulins in den Nanopartikeln, die durch die Darmwand transportiert wurden, festzustellen.

Nachdem die Nanopartikel in einer Flüssigkeit, die die Magenumgebung simuliert, belassen wurden, fand das Team heraus, dass 6 Prozent des Insulins aus dem Nanopartikel in einer Stunde freigesetzt wurden und 94 Prozent eingekapselt blieben. Es dauert etwa eine Stunde, bis die Nahrung den Magen passiert hat und in den Dünndarm gelangt ist, der eine weniger raue Umgebung aufweist.

Bei Tests an der menschlichen Zelllinie Caco-2 - einem weit verbreiteten Modell zur Untersuchung des Transports von Molekülen durch die Darmwand - fanden die Wissenschaftler heraus, dass die Menge des transportierten Insulins dreimal höher war, wenn es in den Nanopartikel geladen war, verglichen mit der reinen Insulinlösung.

Die Wissenschaftler testeten auch die Geschwindigkeit, mit der Nanopartikel-Insulin im Blutkreislauf von Ratten absorbiert und abgebaut wird. Bei Ratten, die oral mit Insulin-Nanopartikeln gefüttert wurden, erreichte die Insulinkonzentration im Blut nach 30 Minuten ihren Höhepunkt und war nach vier Stunden vollständig abgebaut.

Assoc. Prof. Yusuf Ali sagte: "Zusammengenommen haben diese Laborexperimente gezeigt, dass unser Schicht-für-Schicht-Ansatz die Exposition des Insulins gegenüber der gastrointestinalen Umgebung begrenzt und einen vorzeitigen Abbau des Insulins verhindert. Wir untersuchen nun, ob dieser Peak früher als die 30-Minuten-Marke eintritt - ein Indikator dafür, wie genau das Insulin aus unserem Nanopartikel der Ebbe und Flut des natürlich produzierten Insulins im Blutkreislauf folgt."

Die schnelle Absorption und Eliminierung von Insulin, das aus diesen mehrschichtigen Nanopartikeln freigesetzt wird, demonstriert einen Proof of Concept bei der Replikation von mahlzeitsbezogenen Stoffwechselreaktionen bei Personen ohne Diabetes, sagte Dr. Huang und fügte hinzu, dass die Insulinkonzentration weiter erhöht werden kann, indem die Anzahl der abwechselnden Insulin- und Chitosan-Schichten auf der Nanopartikeloberfläche wiederholt wird.

Originalveröffentlichung:
Nanoscale: Zhang et al. (2021) – Layer-by-Layer coated nanoliposomes for oral delivery of insulin 

Quelle: Nano Magazine – Researchers develop oral insulin nanoparticles that could be an alternative to jabs